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本項目屬于中藥學(xué)研究領(lǐng)域，曾立項國家自然科學(xué)基金面上項目（30572368）等課題。對黃藥子及配伍當(dāng)歸后肝臟毒理學(xué)和作用機制進行了較深入的研究，進一步對黃藥子的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)進行了分離，并對黃藥子毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的體內(nèi)外吸收代謝進行了詳細(xì)研究，又進一步從細(xì)胞分子水平和代謝組學(xué)方面，對黃藥子毒性及配伍當(dāng)歸減毒/增效的機制進行了詳細(xì)的研究，闡明了黃藥子毒性及配伍當(dāng)歸后減毒/增效的作用機制。
    主要研究內(nèi)容及特點：
    一、毒理學(xué)研究：黃藥子為直接肝毒物，可引起小鼠血清GPT、GOT、ATP、TBIL值增高，其病理表現(xiàn)為混合型肝損傷，肝毒的作用機制與抑制肝生物轉(zhuǎn)化一相反應(yīng)酶CYP450系統(tǒng)、二相反映酶GST及GSH-PX、SOD的活性有關(guān)。
    二、當(dāng)歸減毒研究：當(dāng)歸各比例組對黃藥子的肝損傷有明顯抑制作用，黃藥子配當(dāng)歸1：2組作用最好。其減毒的機制與提高肝微粒體中P450、GST、GSH-PX、SOD活性有關(guān)。
    三、黃藥子及配伍當(dāng)歸藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立：首次建立黃藥子及配伍當(dāng)歸指紋圖譜，標(biāo)示了10個共有峰，應(yīng)用HPLC/MS技術(shù)對其6個主要色譜峰進行了初步歸屬。
    四、黃藥子毒性部位及成份的確定：明確黃藥子的毒性部位是氯仿和乙酸乙酯萃取層。通過常壓柱層析得到一化合物，經(jīng)鑒定該化合物為黃獨乙素。
    五、吸收代謝研究：Caco-2研究表明黃獨乙素以原形被動擴散，可良好吸收，但代謝較慢；并建立了其血藥濃度-時間曲線和藥代學(xué)參數(shù)。
    六、血清藥理學(xué)研究：黃藥子對S180、H22腫瘤細(xì)胞和P-gp的抑制及對人正常細(xì)胞LO2的損傷為同一成分，說明黃藥子的毒性成分有可能也是有效成分之一。配伍當(dāng)歸則表現(xiàn)出對腫瘤細(xì)胞作用增強，而對正常人肝細(xì)胞的損傷有減弱趨勢。
    七、對CYP450酶亞型的影響：免疫酶間接法顯示，黃藥子組的CYP1A2、2E1的mRNA及蛋白表達均顯著升高，配伍當(dāng)歸后其蛋白表達顯著降低。提示黃藥子可能通過強烈誘導(dǎo)CYP450酶系的CYP1A2和CYP2E1的mRNA及蛋白表達，導(dǎo)致相對應(yīng)酶活性的增加，從而加重其對肝臟的損害。而配伍當(dāng)歸后抑制蛋白表達水平是其拮抗黃藥子毒性的作用機制之一。
    八、肝毒性細(xì)胞分子機制：激光共聚焦顯微鏡檢測黃藥子可損傷肝細(xì)胞線粒體，造成膜電位水平降低，并生成大量的氧自由基。配伍當(dāng)歸后對線粒體膜電位的影響減弱。
    九、基于UPLC-Q-TOF/MS的代謝組學(xué)研究：PCA分析結(jié)果表明，黃藥子組內(nèi)源性代謝物的相對含量產(chǎn)生顯著變化，配伍當(dāng)歸后其相關(guān)的內(nèi)源性代謝成分有較好的回調(diào)作用。
    黃藥子是一味用于腫瘤、甲狀腺疾病等方面臨床應(yīng)用較為廣泛的中藥，同時它也具有較顯著的肝毒性，本課題組多年來致力于黃藥子的肝毒性研究，承擔(dān)著多項國家級課題。本研究已在國家級核心期刊發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)論文27篇，出版專著1部《中藥藥物性肝損害》（中國中醫(yī)藥出版社出版），培養(yǎng)碩士研究生5名，博士研究生2名。通過科技查新證明本研究處于國內(nèi)領(lǐng)先水平，尤其在肝藥酶亞型、線粒體膜電位、代謝助學(xué)等細(xì)胞分子水平方面針對配伍減毒/增效性研究填補國內(nèi)外研究空白。其研究結(jié)果曾獲得上海交通大學(xué)張陸勇院士及上海中醫(yī)藥大學(xué)博士生導(dǎo)師王錚濤教授的好評。